當(dāng)前新冠疫情肆虐全球，伴隨著國(guó)際政治形勢(shì)的風(fēng)譎云詭，給正在從“有供應(yīng)”全面走向“有質(zhì)量的供應(yīng)”并開始邁向自主創(chuàng)新的中國(guó)化學(xué)制藥行業(yè)帶來了諸多不確定性。有必要回顧過去、檢視當(dāng)下、展望未來，明晰我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展策略，堅(jiān)定我們獨(dú)立自主的前進(jìn)步伐，承擔(dān)起民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在這一特定歷史時(shí)期的責(zé)任與使命。
一、中國(guó)化學(xué)制藥的前世今生
1、萌芽與初生
中國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)萌芽于20世紀(jì)初葉，伴隨著民族工業(yè)的興起而在中國(guó)本土出現(xiàn)，但到共和國(guó)建國(guó)初期，我國(guó)化學(xué)制藥工業(yè)基礎(chǔ)仍非常薄弱，大部分原料藥完全依賴進(jìn)口，只能加工生產(chǎn)簡(jiǎn)單的制劑。
新中國(guó)成立之后，針對(duì)西方的封鎖，國(guó)家確立了優(yōu)先發(fā)展原料藥為主的方針，著重研制發(fā)展急需的抗生素、抗病毒和維生素等多種急需藥物，并以國(guó)家重點(diǎn)建設(shè)的原料藥廠為核心（出于戰(zhàn)備考量，大都布局在非中心城市），按照“三線”建設(shè)要求在各省市布局發(fā)展骨干藥廠，逐步形成了一個(gè)獨(dú)立自主、自給自足的化學(xué)制藥工業(yè)體系。
這一階段的重心是解決“有沒有”的問題，與當(dāng)時(shí)迅猛發(fā)展的國(guó)際醫(yī)藥科技產(chǎn)業(yè)相比，低水平顯而易見。
2、從單一國(guó)有走向多種所有制充分競(jìng)爭(zhēng)的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段
1978年我國(guó)啟動(dòng)了市場(chǎng)經(jīng)濟(jì)的改革和開放，全球領(lǐng)先的制藥企業(yè)紛紛被引進(jìn)，既帶來了先進(jìn)的產(chǎn)品、先進(jìn)的生產(chǎn)與質(zhì)量管理理念和技術(shù)，也帶來了全新的營(yíng)銷發(fā)展模式和臨床使用經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)也在客觀上為本土產(chǎn)業(yè)培育了大批人才，當(dāng)時(shí)的“西安楊森”在業(yè)內(nèi)就有中國(guó)醫(yī)藥界“黃埔軍?！钡拿雷u(yù)，為本土醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的全方位發(fā)展提供了各層級(jí)人力資源的保障。
隨著我國(guó)醫(yī)藥領(lǐng)域的全面放開，大量的資金與人才涌入，“全民賣藥”、“全民辦廠”成為一種潮流。雖然出現(xiàn)了許多質(zhì)量和營(yíng)銷亂象，并因改革的不同步、體制中的矛盾和法制的不健全等因素產(chǎn)生了諸多發(fā)展中的問題，但當(dāng)全球現(xiàn)代醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)百年的發(fā)展進(jìn)程，被中國(guó)濃縮到十幾年的高速發(fā)展中，所有各國(guó)都曾出現(xiàn)過的問題也就陸續(xù)集中表現(xiàn)出來，并不足為奇。客觀的來說，沒有國(guó)際、國(guó)內(nèi)大量的外部資金與管理人才的進(jìn)入，沒有面對(duì)近乎空白市場(chǎng)所激發(fā)出的創(chuàng)業(yè)熱情，也就沒有所謂“中國(guó)奇跡”的高速增長(zhǎng)，使得上世紀(jì)70年代至本世紀(jì)初，中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的增速一直保持在20%左右，遠(yuǎn)高于國(guó)際平均發(fā)展速度。也正是在這“濃縮快進(jìn)”的過程中集中暴露出大量的問題，才一步一步地倒逼推動(dòng)著我國(guó)藥品監(jiān)管體系逐步成型、法制逐步健全。
到2007年我國(guó)已經(jīng)能夠生產(chǎn)1500種原料藥， 2008年已成為世界最大的原料藥出口國(guó)和產(chǎn)量世界第一的制劑生產(chǎn)國(guó)，2011年成為世界第五大藥品市場(chǎng)，臨床所需的基礎(chǔ)藥品供應(yīng)基本得到了滿足。但到“新醫(yī)改”元年的2009年前后，按產(chǎn)量計(jì)，國(guó)內(nèi)企業(yè)生產(chǎn)供應(yīng)的藥品97%以上還是無專利異議的仿制藥品種。此時(shí)的監(jiān)管法規(guī)體系、公平交易的市場(chǎng)環(huán)境、醫(yī)藥企業(yè)的理念意識(shí)與產(chǎn)品質(zhì)量控制水平依然和國(guó)際先進(jìn)水準(zhǔn)存在明顯的差距。
3、醫(yī)改與產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整
改革開放掀起各行各領(lǐng)域的創(chuàng)富熱情，堅(jiān)持公立的醫(yī)療服務(wù)和全面放開的藥業(yè)也無可避免地被“靠山吃山”致富奔小康的洪流裹挾到一起。傳統(tǒng)勞保制度和農(nóng)村合作醫(yī)療瓦解，新社會(huì)保障制度建設(shè)所面對(duì)的各種壓力，讓“醫(yī)與藥共同致富”逐漸成為改革的焦點(diǎn)問題。
這期間，雖然經(jīng)歷了針對(duì)醫(yī)藥工商業(yè)的各種大小整頓，發(fā)改委近30余次的連續(xù)降價(jià)，從地方陽光采購(gòu)到中央統(tǒng)一辦法、各省政府主持的集中招標(biāo)掛網(wǎng)采購(gòu)……，由于始終未能觸及醫(yī)療體制問題的本質(zhì)，也未絲毫改善醫(yī)療服務(wù)的補(bǔ)償機(jī)制，與醫(yī)院和醫(yī)生的利益同盟關(guān)系，還始終是藥品營(yíng)銷競(jìng)爭(zhēng)的決定性要素。研發(fā)創(chuàng)新、體系認(rèn)證、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升、營(yíng)銷加入學(xué)術(shù)成分等，都成為核心之外的掩護(hù)或錦上添花。而招標(biāo)采購(gòu)按質(zhì)量層次分組競(jìng)價(jià)的政策導(dǎo)向性結(jié)果是，出現(xiàn)了更多的“差異化”的變異劑型與規(guī)格、變異復(fù)方的“仿制藥”。
舊醫(yī)改被“不成功”一句話就簡(jiǎn)單概括了，新醫(yī)改則出現(xiàn)了前所未有的全社會(huì)積極參與的大討論，逐步厘清了健全社會(huì)保障制度與“看病貴”的關(guān)系，“以藥養(yǎng)醫(yī)”的醫(yī)療運(yùn)營(yíng)、補(bǔ)償和發(fā)展機(jī)制與“看病難”的關(guān)系，“藥品質(zhì)量不一致”問題與藥品臨床療效價(jià)值、價(jià)格的關(guān)系等關(guān)鍵問題。由此，中國(guó)化學(xué)制藥產(chǎn)業(yè)也終于進(jìn)入了一個(gè)最重要、也最能感受到“痛苦”的變革時(shí)期。伴隨著市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)升級(jí)與GMP認(rèn)證、產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)提升和監(jiān)管手段強(qiáng)化，中國(guó)制藥工業(yè)也伴隨著結(jié)構(gòu)的變化——制藥企業(yè)數(shù)量從最高峰時(shí)的近8000家減少到今天的不足5000家，顯現(xiàn)出一些轉(zhuǎn)型升級(jí)的趨勢(shì)，領(lǐng)先企業(yè)的運(yùn)行發(fā)展水平有了十分明顯的提升，到2020年已涌現(xiàn)出4家進(jìn)入全球制藥50強(qiáng)的企業(yè)。
二、仿制藥定義與標(biāo)準(zhǔn)的演變
建國(guó)到改革開放，面對(duì)西方的封鎖，為解決“有沒有”的問題，只要能提取或合成出目標(biāo)活性成分，使用后多少能達(dá)到所預(yù)期的效果，就可以生產(chǎn)銷售，“等效性”比較既無必要，也很難實(shí)行。
改革開放后幾乎所有臨床需要的非專利原研藥都能通過進(jìn)口獲得或已在國(guó)內(nèi)生產(chǎn)，漸漸地相當(dāng)比重的原料藥也均可由國(guó)內(nèi)原料藥廠提供。特別是綠色減碳背景下全球原料供應(yīng)鏈向發(fā)展中國(guó)家轉(zhuǎn)移，并被我國(guó)快速成長(zhǎng)的原料藥生產(chǎn)供應(yīng)能力逐步承接，國(guó)際先進(jìn)藥品標(biāo)準(zhǔn)也逐步被原料出口企業(yè)所了解和熟知，終于在上世紀(jì)90年代出現(xiàn)有國(guó)內(nèi)藥企叩響了歐美仿制藥制劑注冊(cè)的大門，生產(chǎn)高品質(zhì)仿制藥終于不再只是夢(mèng)想。
經(jīng)過數(shù)年的發(fā)改委降價(jià)和衛(wèi)生部門的招標(biāo)降價(jià)采購(gòu)，原本就存在較大價(jià)差的原研藥與國(guó)產(chǎn)仿制藥反而出現(xiàn)了更大的價(jià)格差（原研藥以無可替代的質(zhì)量拒絕講價(jià)，高度低水平重復(fù)的國(guó)產(chǎn)仿制藥惡性競(jìng)爭(zhēng)），當(dāng)國(guó)內(nèi)仿制藥的創(chuàng)造力被越來越多地“導(dǎo)向”到差異化劑型與規(guī)格時(shí)，堅(jiān)持“標(biāo)準(zhǔn)自主”的有關(guān)部門才逐漸意識(shí)到了“仿標(biāo)準(zhǔn)”必須要向“仿原研”轉(zhuǎn)向，此時(shí)產(chǎn)業(yè)30年的積累也已足以支撐實(shí)現(xiàn)這一轉(zhuǎn)向，但關(guān)鍵問題是在市場(chǎng)導(dǎo)向力不足的國(guó)情下，如何用更強(qiáng)有力的政策導(dǎo)向來推動(dòng)呢？監(jiān)管改革迫在眉睫。
2007年的國(guó)家藥監(jiān)局在修訂藥品注冊(cè)管理辦法時(shí)，首次提出仿制藥要從“仿標(biāo)準(zhǔn)”轉(zhuǎn)向“仿原研”。2012年《十二五國(guó)家藥品安全規(guī)劃》首次提出要開展已上市后仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。2015年12月在第43次政協(xié)雙周座談會(huì)上，圍繞“仿制藥的質(zhì)量問題與對(duì)策”向國(guó)務(wù)院提出了建言，呼吁建立仿制藥國(guó)策。2016年國(guó)務(wù)院在明確了與國(guó)際接軌的創(chuàng)新藥、改良藥、仿制藥定義和注冊(cè)管理辦法后，《關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見》明確了已上市仿制藥口服制劑須在規(guī)定期限內(nèi)通過一致性評(píng)價(jià)，并給出了明確的激勵(lì)政策，意圖改變化學(xué)制藥產(chǎn)業(yè)的低水平重復(fù)建設(shè)的問題，即有效解決國(guó)產(chǎn)藥療效價(jià)值偏低，而過專利期原研藥品又長(zhǎng)期占據(jù)過多市場(chǎng)份額、消耗過多國(guó)家醫(yī)保費(fèi)用的歷史問題。
至此法規(guī)明確：申請(qǐng)注冊(cè)仿制藥，必須以有完整和充分的安全性、有效性數(shù)據(jù)作為上市依據(jù)，針對(duì)原研藥作為參比制劑開展質(zhì)量對(duì)比研究。除了要對(duì)原料藥、輔料與包裝材料、制劑溶出度和穩(wěn)定性對(duì)比研究外，還要開展體內(nèi)生物等效性對(duì)比的臨床研究，證明仿制藥與參比制劑有效性、安全性的一致性。仿制藥標(biāo)準(zhǔn)的定義與一致性評(píng)價(jià)方法均實(shí)現(xiàn)了與國(guó)際的全面接軌。
2020年5月國(guó)家藥監(jiān)局再頒布《關(guān)于開展化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作的公告》，至此宣示了終結(jié)仿制藥不等效的工作進(jìn)程已全面展開。
從2012年1月《十二五藥品安全規(guī)劃》中首次提出一致性評(píng)價(jià)要求，至2017年12月首批17個(gè)品種過評(píng)，為讓國(guó)民能吃上高品質(zhì)國(guó)產(chǎn)仿制藥，產(chǎn)業(yè)與監(jiān)管部門付出了近6年的艱苦努力，功在當(dāng)代、利在千秋！
據(jù)醫(yī)藥魔方公眾號(hào)數(shù)據(jù)，截至2020年7月22日，通過和視同一致性評(píng)價(jià)的仿制藥（含按新注冊(cè)辦法經(jīng)過等效性評(píng)價(jià)注冊(cè)上市的新仿制藥）共有809個(gè)產(chǎn)品（通用名+劑型+制造商），歸并相同品種（通用名+劑型）307個(gè)，其中口服制劑258個(gè)、注射劑34個(gè)、其它制劑15個(gè)。
回看這些年的仿制藥一致性評(píng)價(jià)國(guó)策對(duì)產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式的影響與變化可見，只有與被仿制藥在相同對(duì)癥上有同等的安全性、有效性被臨床證據(jù)充分證明時(shí)，仿制藥的相對(duì)經(jīng)濟(jì)性的價(jià)值才能真正體現(xiàn)。而只有清晰了仿制藥的嚴(yán)格定義，何謂創(chuàng)新、何謂改良才更清楚明了，也才會(huì)凸顯創(chuàng)新與改良的價(jià)值，引發(fā)更多的投入，帶動(dòng)產(chǎn)業(yè)的全面升級(jí)。
三、仿制藥的采購(gòu)與使用
計(jì)劃經(jīng)濟(jì)時(shí)期，由各地采供站統(tǒng)計(jì)編制需求計(jì)劃，有關(guān)部門匯總后分解為各地藥廠的生產(chǎn)計(jì)劃，并安排生產(chǎn)、調(diào)撥和批發(fā)供應(yīng)。
改革開放后，計(jì)劃生產(chǎn)與供應(yīng)的格局逐步被打破，逐步形成了全國(guó)性、多種所有制工商企業(yè)共同參與的營(yíng)銷競(jìng)爭(zhēng)格局。面對(duì)進(jìn)口與合資企業(yè)的優(yōu)質(zhì)產(chǎn)品和高大上的學(xué)術(shù)推廣，眾多國(guó)內(nèi)企業(yè)不得不另辟蹊徑，打國(guó)人擅長(zhǎng)的建立在利益交換基礎(chǔ)上的關(guān)系戰(zhàn)，在國(guó)家補(bǔ)償資金遠(yuǎn)不能支撐醫(yī)院基本運(yùn)營(yíng)的大背景下，醫(yī)院、科室與醫(yī)生自然產(chǎn)生了借助藥品處方創(chuàng)收的旺盛需求，終于漸漸形成了“以藥養(yǎng)醫(yī)”為標(biāo)志的公立醫(yī)院藥品采購(gòu)和使用的主要模式。
公立醫(yī)療體制不可撼動(dòng)，政府定價(jià)不斷下調(diào)和通過集中招標(biāo)不斷降價(jià)的“倒逼”策略是前一階段改革的主調(diào)；加大全方位打壓藥價(jià)力度，將節(jié)約的采購(gòu)費(fèi)用補(bǔ)貼醫(yī)療，“騰籠換鳥”是后一階段的主要思路。但面對(duì)著明顯的療效質(zhì)量不一致，一邊是無可替代怎么都?jí)翰幌聝r(jià)來的原研藥，另一邊是國(guó)產(chǎn)仿制藥降價(jià)消失，換一批品種上場(chǎng)或改頭換面再上場(chǎng)的運(yùn)動(dòng)戰(zhàn)、游擊戰(zhàn)，20年的改革還在原地踏步，收效不大。
我們通過內(nèi)參或直接參與文件起草，是提出仿制藥要搞一致性評(píng)價(jià)的第一人；之后接受國(guó)家委托，在《國(guó)際藥品流通發(fā)展對(duì)比研究》報(bào)告中首次呼吁國(guó)家應(yīng)設(shè)立獨(dú)立的“國(guó)民健康保障局”，以“醫(yī)療服務(wù)和藥品保障”為核心引領(lǐng)醫(yī)改。
2018年國(guó)家醫(yī)保局成立，承接了原人社部的社會(huì)醫(yī)療保險(xiǎn)管理、財(cái)政部的醫(yī)?；鸸芾?、發(fā)改委的藥品價(jià)格管理和衛(wèi)生行政部門的藥品招采管理職能。醫(yī)保局成立伊始，在打擊騙保，開展臨床必需獨(dú)家高價(jià)藥談判降價(jià)進(jìn)醫(yī)保的同時(shí)，著手組織對(duì)31個(gè)一致性評(píng)價(jià)過評(píng)仿制藥及對(duì)應(yīng)原研藥，進(jìn)行4+7城市國(guó)家?guī)Я考胁少?gòu)試點(diǎn)，通過3家和3家以上過評(píng)的品種需競(jìng)價(jià)，少于三家要求以競(jìng)價(jià)品種平均降幅為起始降幅議價(jià)，最終實(shí)現(xiàn)了25個(gè)品種平均降價(jià)52%，最高降價(jià)96%，且有兩家原研藥加入競(jìng)價(jià)并降價(jià)中標(biāo)的“驚人戰(zhàn)果”。
不解的是：飽受多方、多年質(zhì)疑的“藥改代替醫(yī)改”的策略，由此反而更加堅(jiān)定。之后國(guó)務(wù)院醫(yī)改領(lǐng)導(dǎo)小組連發(fā)了兩份綱領(lǐng)性文件，要全面推廣福建省和三明市醫(yī)改經(jīng)驗(yàn)，要以國(guó)家和地方分類分工的藥品帶量集采和使用為突破口，全面推動(dòng)“騰籠換鳥”的深化醫(yī)療改革。
在“獨(dú)家中標(biāo)”不利于供應(yīng)保障的批評(píng)聲中，此后的4+7擴(kuò)圍，將“獨(dú)家中標(biāo)”改為了按最低報(bào)價(jià)順序3家中標(biāo)，比試點(diǎn)中標(biāo)價(jià)再度平均下降了25%。
2020年1月對(duì)有過評(píng)的33個(gè)品種開展了第二輪國(guó)家?guī)Я考?，中?biāo)企業(yè)數(shù)進(jìn)一步擴(kuò)大到“N-1”（最多6家）,也取得了平均降幅53%，最高降幅93%的成績(jī)。
兩輪國(guó)家?guī)Я考?，先由參加地區(qū)公立醫(yī)院報(bào)量，以匯總量為標(biāo)的競(jìng)標(biāo)或議標(biāo)，執(zhí)行過程則通過衛(wèi)健系統(tǒng)的醫(yī)院考核與醫(yī)保系統(tǒng)的支付結(jié)算審核，強(qiáng)制要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)兌現(xiàn)或加量?jī)冬F(xiàn)所承諾的采購(gòu)量。
官方宣稱“成功實(shí)現(xiàn)了多年未實(shí)現(xiàn)的仿制藥替代”，并讓過專利期的原研藥在中國(guó)也遭遇了“專利懸崖”。據(jù)張自然公開發(fā)表文章引用的法伯研究院和醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，2019年4-10月中選品種在4+7城市有15個(gè)中選品種銷售量同比正增長(zhǎng)，但僅有一個(gè)品種銷售額同比正增長(zhǎng)14%，其余因降價(jià)幅度過大而都是負(fù)增長(zhǎng)，多達(dá)10個(gè)品種同比降幅超50%，多數(shù)4+7中標(biāo)企業(yè)出現(xiàn)同比凈利潤(rùn)下滑。南方醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)所米內(nèi)網(wǎng)今年3月19日文章《4+7成績(jī)單公布……看好誰》分析7家有產(chǎn)品中標(biāo)的上市公司，有5家出現(xiàn)了明顯的凈利潤(rùn)下跌。對(duì)比2019前三季度和2018全年“4+7中標(biāo)產(chǎn)品在重點(diǎn)省市公立醫(yī)院終端份額”，只有一個(gè)中標(biāo)產(chǎn)品的市場(chǎng)份額提升幅度接近30%，4個(gè)產(chǎn)品超過10%，15個(gè)產(chǎn)品份額提升僅在0.9%到9.9%之間，5個(gè)產(chǎn)品份額下降1.1%到4.9%。還是張自然文引用法伯研究院、醫(yī)藥魔方的數(shù)據(jù)，2018和2019的4-10月同期對(duì)比，4+7中標(biāo)品種對(duì)應(yīng)的非中標(biāo)原研產(chǎn)品在11試點(diǎn)城市銷售量市場(chǎng)份額，僅有5個(gè)品種銷售量市場(chǎng)份額同比降幅達(dá)到或接近40%，多數(shù)未中標(biāo)原研藥品種的份額降幅有限。綜上所述：中標(biāo)品種的利潤(rùn)大幅下降是必然的，減少了患者與醫(yī)保費(fèi)用的支出，但中標(biāo)品種的市場(chǎng)份額卻未大幅增加，未參與集采的原研藥市場(chǎng)份額也未出現(xiàn)明顯的下降，過評(píng)產(chǎn)品除了行政保護(hù)的承諾采購(gòu)量，對(duì)原研藥的實(shí)際替代作用并不樂觀。
另據(jù)醫(yī)藥魔方2020年3月22日數(shù)據(jù)，醫(yī)藥魔方收集到的128個(gè)過評(píng)產(chǎn)品研發(fā)投入數(shù)據(jù)顯示，平均每個(gè)產(chǎn)品的研發(fā)投入為956萬元，最高單產(chǎn)品研發(fā)投入3900萬元，最低154萬元，不包括近1500個(gè)未通過審評(píng)產(chǎn)品的研發(fā)投入。
受公開數(shù)據(jù)限制，我們還無法分析前兩輪國(guó)采中標(biāo)企業(yè)對(duì)過評(píng)產(chǎn)品的投入與收益情況，但未中標(biāo)的過評(píng)企業(yè)之巨額投入則肯定打了水漂，既無法與原研產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)，更受成本限制也無法和其它未過評(píng)老仿制藥品競(jìng)爭(zhēng)。
四、對(duì)當(dāng)前國(guó)內(nèi)化學(xué)藥供應(yīng)格局與風(fēng)險(xiǎn)的基本判斷
近年來，中國(guó)制藥工業(yè)出現(xiàn)了可喜的創(chuàng)新藥頻頻現(xiàn)身的局面，有人說：中國(guó)制藥行業(yè)已全面進(jìn)入自主創(chuàng)新階段，不應(yīng)再靠仿制藥賺錢。雖然出現(xiàn)了一些本土創(chuàng)新和海歸創(chuàng)新企業(yè)，但面對(duì)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)，面對(duì)國(guó)際形勢(shì)的變化，面對(duì)嚴(yán)重影響國(guó)民健康的重大疾病，面對(duì)可能還會(huì)不斷出現(xiàn)的新傳染病，無論是單個(gè)企業(yè)體量還是整個(gè)產(chǎn)業(yè)的合力都還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，需要從現(xiàn)有中小企業(yè)和更多新企業(yè)中產(chǎn)生更多的有生力量，這里的大多數(shù)還需要通過“從模仿走向創(chuàng)新”的必由之路成長(zhǎng)成熟。沒有疫情的沖擊，就已出現(xiàn)眾多明星企業(yè)撐不下去，一些領(lǐng)先企業(yè)明里暗里宣布不再投入仿制藥開發(fā)……?，F(xiàn)今形勢(shì)下，若不加區(qū)分全面打壓產(chǎn)業(yè)的政策繼續(xù)，受傷害的將絕不僅僅是改革開放以來好不容易積累形成的產(chǎn)業(yè)發(fā)展局面！
客觀的分析，從近幾年國(guó)內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新藥物上市情況來看，絕大多數(shù)在研和已上市創(chuàng)新藥多集中于靶向藥、抗體藥等國(guó)際研發(fā)熱門，多是與已有國(guó)際創(chuàng)新藥結(jié)構(gòu)近似的化合物或生物類似藥，多仍屬于me too產(chǎn)品或接近于但還不完全是me better的藥物。再看歐美領(lǐng)先的創(chuàng)新藥企業(yè)，無不是在相關(guān)領(lǐng)域深耕數(shù)十年，積累了豐厚的醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及相關(guān)科學(xué)的數(shù)據(jù)和各種成敗經(jīng)驗(yàn)。而國(guó)際上眾多成為資本并購(gòu)熱門的獨(dú)角獸企業(yè)，或成為跨國(guó)藥企為彌補(bǔ)產(chǎn)品技術(shù)短板爭(zhēng)搶的中小新技術(shù)公司，也多少都與其所在地深厚的教育學(xué)術(shù)環(huán)境、人才環(huán)境或產(chǎn)業(yè)集聚環(huán)境有關(guān)。而中國(guó)成熟的教育、學(xué)術(shù)環(huán)境，產(chǎn)業(yè)集聚環(huán)境和企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新基礎(chǔ)都顯然還需要一個(gè)不短的時(shí)間來打造和積累。當(dāng)前復(fù)雜的國(guó)際政治環(huán)境，不僅通過資本并購(gòu)獲得產(chǎn)品技術(shù)的途徑將很快被切斷，還很有可能出現(xiàn)科技、教育和人才等交流的中斷或脫鉤。
秦脈發(fā)表過的文章曾指出，2011-2017年中國(guó)市場(chǎng)排名前列的14個(gè)暢銷藥中，原研藥所占份額超過一半，多的超過80%，甚至達(dá)到99%。醫(yī)院一品雙規(guī)，一規(guī)是原研，重癥和急性期選用；另一規(guī)為國(guó)產(chǎn)仿制藥，為滿足行政考核用于非重癥或康復(fù)期。
另據(jù)張自然近期發(fā)表于《醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)》文章引用的IQVIA數(shù)據(jù)，2019年在≥100張病床醫(yī)院銷售額TOP20藥品品種中，外企品種占了2/3（12個(gè)）。這其中兩個(gè)是未中標(biāo)4+7帶量集采的原研藥，包括這倆個(gè)共有4個(gè)是已有過評(píng)產(chǎn)品的原研藥，另有5個(gè)是還未有過評(píng)產(chǎn)品、但已有國(guó)產(chǎn)仿制藥的原研藥，3個(gè)是還未有國(guó)產(chǎn)仿制藥的原研藥。
張自然這篇文章還指出，2019年TOP8外企，在中國(guó)市場(chǎng)的增速均超過或遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過他們各自同期的全球增速。
綜合各方面的情況可以確定，中國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)整體還仍然處于從數(shù)量仿制向質(zhì)量仿制轉(zhuǎn)型的攻堅(jiān)階段，絕大多數(shù)仿制藥還未實(shí)現(xiàn)與原研藥的等效。中國(guó)相對(duì)改革開放前醫(yī)療技術(shù)已有突飛猛進(jìn)發(fā)展，其主要承載載體——集中于大城市的大醫(yī)院，對(duì)原研外企的供應(yīng)依賴還依然偏大，無論是對(duì)專利期內(nèi)的重磅新藥還是對(duì)已過專利期的臨床必需藥，國(guó)產(chǎn)高品質(zhì)仿制藥的相關(guān)供應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)顯而易見，對(duì)產(chǎn)業(yè)無底線榨取不利化解風(fēng)險(xiǎn)也毋庸置疑。
五、國(guó)際仿制藥與仿制藥替代經(jīng)驗(yàn)借鑒
1、美國(guó)
美國(guó)有比較健全的既保護(hù)創(chuàng)新者權(quán)益和積極性，又充分鼓勵(lì)挑戰(zhàn)專利的專利法規(guī)，不僅美國(guó)各大跨國(guó)藥企始終保持著全球領(lǐng)先的研發(fā)創(chuàng)新能力，還在不斷地從新創(chuàng)業(yè)企業(yè)、中小企業(yè)中涌現(xiàn)出創(chuàng)新新銳，同時(shí)也吸引了包括梯瓦在內(nèi)的多國(guó)仿制藥巨頭在美國(guó)注冊(cè)投產(chǎn)和銷售仿制藥。
現(xiàn)代制藥工業(yè)體系和政府藥品監(jiān)管體系都是最早在美國(guó)成形，輝瑞、強(qiáng)生等眾多美國(guó)藥企也一直雄踞于全球制藥企業(yè)排行榜的前端，擁有最多的重磅創(chuàng)新藥物和各相關(guān)領(lǐng)域的領(lǐng)先技術(shù)。眾多已過專利期藥物的關(guān)鍵技術(shù)也實(shí)際掌握在美國(guó)藥企和有關(guān)機(jī)構(gòu)手中，因此美國(guó)相關(guān)機(jī)構(gòu)對(duì)仿制藥的等效性評(píng)判也相對(duì)更為權(quán)威和自信。
美國(guó)是高度市場(chǎng)化的國(guó)家，也有著高度的社會(huì)專業(yè)化分工。美國(guó)的醫(yī)療保障，政府財(cái)政只負(fù)責(zé)聯(lián)邦雇員、軍隊(duì)、原住民和老年、殘障、低收入人群，有薪人士則主要通過個(gè)人或雇主購(gòu)買商業(yè)保險(xiǎn)獲得保障。此外，有別于其它國(guó)家，在美國(guó)還長(zhǎng)期活躍著百余家充分競(jìng)爭(zhēng)、優(yōu)勝劣汰、高質(zhì)量發(fā)展的藥品福利公司（PBMs），在開展著藥品臨床使用數(shù)據(jù)、相關(guān)治療技術(shù)和治療方案的監(jiān)測(cè)分析工作，幫助眾多的商業(yè)保險(xiǎn)公司和機(jī)構(gòu)制定報(bào)銷政策，推廣健康管理計(jì)劃、疾病治療計(jì)劃及仿制藥替代使用方案等高度專業(yè)化的服務(wù)，較大程度地支持和保證了仿制藥在美國(guó)各醫(yī)療機(jī)構(gòu)安全、有效、經(jīng)濟(jì)地替代原研藥的使用。
可以說，高度開放的市場(chǎng)、充分的自由競(jìng)爭(zhēng)和專業(yè)化分工，既造就美國(guó)成為第一創(chuàng)新藥大國(guó)，也使之成為仿制藥對(duì)原研藥替代率最高的國(guó)家。實(shí)際上，高替代率本身也是推動(dòng)不斷創(chuàng)新誕生更多重磅新藥的一個(gè)重要因素。
反觀中國(guó)的情況，雖然有眾多的跨國(guó)藥企產(chǎn)品進(jìn)口中國(guó)或在中國(guó)生產(chǎn)，但有關(guān)部門并未能悉數(shù)掌握這些藥品的真實(shí)標(biāo)準(zhǔn)，特別是藏有諸多關(guān)鍵秘密的企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。此外，有別于歐美日原料與制劑關(guān)聯(lián)注冊(cè)審評(píng)，中國(guó)過去一直以來采取的是原料藥單獨(dú)審評(píng)注冊(cè)，導(dǎo)致大多數(shù)制劑企業(yè)并不掌握原料藥的質(zhì)量控制關(guān)鍵技術(shù)，反過來原料藥企也不了解自身所提供原料藥在等效性評(píng)價(jià)中的主要關(guān)聯(lián)因素，特別是制劑因大幅降價(jià)傳導(dǎo)到原料藥藥企時(shí)，原料藥企業(yè)的不配合甚至擅自變更工藝來降低成本等都給中國(guó)等效仿制藥發(fā)展帶來了巨大的隱患。
2、日本
日本已經(jīng)保持國(guó)民健康水平全球領(lǐng)先多年，基于其憲法規(guī)定了保護(hù)國(guó)民“維持健康和具有文化意義最低限度的生活權(quán)力”的要求，于1961年就實(shí)現(xiàn)了“全民皆保險(xiǎn)（健保）、皆年金（養(yǎng)老保）”。日本的全民社會(huì)健康保險(xiǎn)體系，對(duì)全體國(guó)民平等一體化提供從出生到死亡，保健、醫(yī)療和護(hù)理等福利服務(wù)，也因較高的運(yùn)行水平和保障效果一直被國(guó)際機(jī)構(gòu)所稱道。日本的社會(huì)保險(xiǎn)強(qiáng)調(diào)與負(fù)擔(dān)能力關(guān)聯(lián)的個(gè)人負(fù)擔(dān)限額，強(qiáng)調(diào)對(duì)各類人群國(guó)民健康與經(jīng)濟(jì)狀況、各相關(guān)行業(yè)健康運(yùn)行狀況的監(jiān)測(cè)與調(diào)查研究，并及時(shí)作出調(diào)整，確保全體系平穩(wěn)運(yùn)行和社會(huì)的和諧穩(wěn)定。
隨著“少子老齡化”等社會(huì)結(jié)構(gòu)性問題的加劇，日本社會(huì)保險(xiǎn)也同樣會(huì)面臨著越來越大的財(cái)務(wù)壓力，除了通過社會(huì)保障稅制一體化改革，提高消費(fèi)稅稅率補(bǔ)充健?；I資外，也著手開展促進(jìn)仿制藥替代計(jì)劃。
日本雖然已躋身全球制藥第三強(qiáng)，但也有諸多的臨床必需品種仿制于歐美原研，也曾經(jīng)存在“不一致”的問題。在經(jīng)過了仿制藥等效性工作機(jī)制完善后的2007年，日本政府又制訂了“仿制藥放心使用促進(jìn)行動(dòng)計(jì)劃”，明確中央政府部門、地方政府、仿制藥商、仿制藥制藥協(xié)會(huì)、中央和地方研究監(jiān)測(cè)機(jī)構(gòu)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)生和藥師等各方責(zé)任，完善政府、行業(yè)組織和企業(yè)的信息收集與信息公示機(jī)制，建立了醫(yī)療相關(guān)人員充分獲得信息、交流信息和問題顧慮消除機(jī)制，通過仿制藥使用過程的安全信息監(jiān)測(cè)公示與發(fā)現(xiàn)問題的研討和促進(jìn)整改的相關(guān)機(jī)制等，確保信息公開透明、溝通交流充分，強(qiáng)調(diào)仿制藥放心有效使用、穩(wěn)定供應(yīng)和發(fā)現(xiàn)問題可及時(shí)控制、及時(shí)改進(jìn)。
主要活性成分專利過期的原研藥為延長(zhǎng)高收益周期，多會(huì)保留有一些工藝技術(shù)秘密，并設(shè)置一些外圍專利壁壘來加大被仿制的難度。來中國(guó)注冊(cè)上市也會(huì)尋找當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)漏洞隱藏一些關(guān)鍵性技術(shù)資料，這都給中國(guó)企業(yè)的仿制藥等效性研究和有關(guān)部門的評(píng)價(jià)工作帶來了更多困難。已過評(píng)仿制藥在面對(duì)不同的臨床使用情況時(shí)，也仍然可能會(huì)產(chǎn)生一些不一致的情況。對(duì)比日本的做法，雖然其等效性評(píng)價(jià)也有許多類似中國(guó)的困難，起始階段的仿制藥替代率相對(duì)歐美也比較低，但始終堅(jiān)持結(jié)果導(dǎo)向，不搞簡(jiǎn)單的強(qiáng)制替代，而是積極地在強(qiáng)調(diào)多方各盡其責(zé)下，穩(wěn)妥地促進(jìn)合理有效的替代，在不斷提升替代率、優(yōu)化支付支出的同時(shí)，也很好的保護(hù)了產(chǎn)業(yè)的健康發(fā)展和醫(yī)療服務(wù)的品質(zhì)。
3、重要的藥師看門人制度
歐美日等較好實(shí)現(xiàn)仿制藥替代的國(guó)家或地區(qū)，藥師作為醫(yī)保看門人作用的有效發(fā)揮，也是仿制藥合理有效替代十分重要的保證。
經(jīng)過本科以上藥學(xué)教育的藥師，要以其足夠充足和前沿的藥學(xué)專業(yè)知識(shí)，對(duì)當(dāng)前上市新藥、新仿制藥臨床使用最新情況的密切了解，幫助醫(yī)生更合理地對(duì)癥處方，幫助并跟蹤監(jiān)測(cè)患者合理有效地使用藥物，特別是當(dāng)多種藥物同時(shí)使用時(shí)。也包括在醫(yī)保激勵(lì)政策下，合理替代、調(diào)劑仿制藥和監(jiān)測(cè)指導(dǎo)患者合理有效使用仿制藥。仿制藥企業(yè)產(chǎn)品上市后的安全信息收集分析處理能力，與醫(yī)師、藥師充分的信息溝通、學(xué)術(shù)交流等，也是藥師當(dāng)好醫(yī)保看門人的重要支撐。
六、當(dāng)前中國(guó)仿制藥替代實(shí)踐的若干風(fēng)險(xiǎn)與相關(guān)建議
1、進(jìn)一步鼓勵(lì)一致性評(píng)價(jià)工作的后續(xù)開展，并及早啟動(dòng)自主供應(yīng)保障風(fēng)險(xiǎn)防范
截至目前，在中國(guó)為官方認(rèn)可的等效仿制藥占臨床常用化學(xué)藥的比重還僅僅只有百分之十幾。從過評(píng)和在評(píng)情況來看，難度相對(duì)較低、投入相對(duì)不高、市場(chǎng)容量較大品種的扎堆過評(píng)現(xiàn)象十分嚴(yán)重。反之，有難度、投入大、產(chǎn)出相對(duì)不高的臨床必需品種則亟待有更為誘人的市場(chǎng)或政策驅(qū)動(dòng)力。
后疫情時(shí)代，西方跨國(guó)藥企紛紛著手供應(yīng)鏈重構(gòu)。中美交惡，新的圍堵封鎖隨時(shí)可能出現(xiàn)，無論是對(duì)新專利藥的搶仿還是對(duì)臨床必需未過評(píng)仿制藥參比制劑的尋找和一致性研究，都將可能會(huì)面臨更多和難以預(yù)料的困難。
我們強(qiáng)烈建議：
對(duì)于國(guó)家職能部門，期待能盡快站在國(guó)家戰(zhàn)略安全的角度，盡快制定出臺(tái)鼓勵(lì)仿制或開展一致性研究的藥品清單，已有過評(píng)制劑產(chǎn)品但原料依賴進(jìn)口的原料藥、輔料鼓勵(lì)仿制或質(zhì)量提升清單，拿出支付價(jià)格保護(hù)等足夠的激勵(lì)政策，調(diào)動(dòng)足夠的資金和技術(shù)力量加快仿制和過評(píng)進(jìn)程，必要時(shí)可有針對(duì)性地開展一些國(guó)家或部門組織的聯(lián)合攻關(guān)。
對(duì)于行業(yè)組織，也建議從民族大義和產(chǎn)業(yè)使命角度出發(fā)，少一些歌功頌德的務(wù)虛，多一些對(duì)產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀和未來風(fēng)險(xiǎn)的調(diào)查研究，多一些合作解決方案研究及協(xié)同促進(jìn)的務(wù)實(shí)，積極配合與參與有關(guān)部門推動(dòng)的仿制藥一致性評(píng)價(jià)的新舉措。
2、一致性評(píng)價(jià)后的首要工作應(yīng)當(dāng)是如何提高合理有效的替代
兩輪國(guó)家?guī)Я考芍袠?biāo)產(chǎn)品對(duì)原研藥的替代實(shí)際更多來自于行政對(duì)完成承諾量的考核。
參考?xì)W美日的經(jīng)驗(yàn)，過評(píng)后穩(wěn)妥的監(jiān)測(cè)分析改進(jìn)，仿制藥企與醫(yī)師、藥師充分的臨床學(xué)術(shù)交流才是合理有效替代的重要保證。
實(shí)際上，從醫(yī)保支付負(fù)擔(dān)和基金安全角度看，當(dāng)前的主要矛盾是過期專利藥的市場(chǎng)份額過高和價(jià)格過高的問題。提高國(guó)內(nèi)企業(yè)的過評(píng)積極性和提高臨床合理有效替代力度才應(yīng)是重點(diǎn)落實(shí)的工作，最需要的是促進(jìn)過評(píng)企業(yè)間合作，強(qiáng)化優(yōu)化臨床服務(wù)，促進(jìn)醫(yī)生、患者放心使用和安全有效使用，實(shí)現(xiàn)過評(píng)仿制藥對(duì)高價(jià)原研藥的有效替代，在明顯降低醫(yī)保支出的同時(shí)，明顯提升醫(yī)療治療水平，改善人民健康的多贏局面，而不應(yīng)該是過評(píng)企業(yè)直面惡性競(jìng)爭(zhēng)，原研藥企坐收漁利的局面。
我們的建議：
① 建議有關(guān)部門能堅(jiān)持實(shí)事求是的原則，加大數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)與深入調(diào)研，切實(shí)掌握：臨床一線過評(píng)仿制藥的實(shí)際使用情況，中標(biāo)企業(yè)開展藥物警戒、安全信息收集、上市后研究和開展臨床學(xué)術(shù)支持情況，一線醫(yī)生和患者對(duì)過評(píng)仿制藥的了解和使用信心情況等。根據(jù)實(shí)際情況及時(shí)調(diào)整政策或出臺(tái)新政策糾正問題。
② 特別要堅(jiān)持2016國(guó)務(wù)院8號(hào)文的3家以上過評(píng)不再使用非過評(píng)產(chǎn)品的政策，兌現(xiàn)政策承諾，開創(chuàng)“好人好報(bào)”的良性競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制。同時(shí)要嚴(yán)厲打擊未嚴(yán)格按照過評(píng)工藝標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)等“一次性”評(píng)價(jià)的現(xiàn)象，特別是那些過評(píng)制劑企業(yè)所依賴原料藥的違法違規(guī)情況。
③ 當(dāng)前對(duì)過評(píng)產(chǎn)品不應(yīng)通過行政手段限制參與醫(yī)院供應(yīng)的家數(shù)，不應(yīng)通過行政手段設(shè)置哪個(gè)地區(qū)只能使用哪一家企業(yè)的仿制藥；應(yīng)更多地通過設(shè)定統(tǒng)一的醫(yī)保支付價(jià)，將實(shí)際采購(gòu)與供應(yīng)的權(quán)限交還給主體單位，多做事半功倍的事情。
④ 堅(jiān)決支持進(jìn)一步降低藥品交易成本，但在設(shè)定統(tǒng)一的醫(yī)保支付價(jià)時(shí)建議可以分兩步實(shí)現(xiàn)總體目標(biāo)。第一步，讓過評(píng)仿制藥價(jià)格合理適度下調(diào)，給予國(guó)內(nèi)積極參與仿制藥一致性評(píng)價(jià)企業(yè)一定的激勵(lì)性回報(bào)，比如維持過評(píng)仿制藥價(jià)格為原研藥價(jià)格的50%左右等，加速對(duì)原研藥的臨床替代，不應(yīng)過度追求仿制藥過評(píng)前后降價(jià)的幅度，這一點(diǎn)對(duì)首仿藥和生物類似藥尤其重要；第二步，在單一品種使用份額基本實(shí)現(xiàn)了對(duì)原研藥的替代后，在確保質(zhì)量和供應(yīng)的基礎(chǔ)上，再進(jìn)一步要求按仿制先后順序梯次降價(jià)。建議在第三批國(guó)采中，盡可能多試點(diǎn)醫(yī)保支付價(jià)，盡可能試點(diǎn)在必要競(jìng)標(biāo)中建立“低價(jià)保護(hù)”制度，遏制企業(yè)間的惡性競(jìng)爭(zhēng)，不能讓“藥品比普通瓶裝水還便宜”的怪事再現(xiàn)，確保中標(biāo)產(chǎn)品可持續(xù)、高品質(zhì)的供應(yīng)保障。
⑤ 針對(duì)當(dāng)前愈發(fā)緊張的國(guó)際形勢(shì)，要提前預(yù)測(cè)敵對(duì)國(guó)家可能對(duì)我國(guó)生物醫(yī)藥技術(shù)和產(chǎn)品的全面封鎖，要提前做出應(yīng)對(duì)方案。要站在確保戰(zhàn)時(shí)國(guó)家藥品自主供應(yīng)保障的高度，不應(yīng)在和平發(fā)展階段過度擠壓民族制藥工業(yè)的生存空間，內(nèi)資藥企如果沒有仿制藥的微利支撐，是不可能實(shí)現(xiàn)直接飛躍到創(chuàng)新階段的。過度追求沒有質(zhì)量保證或沒有充足供應(yīng)保障的低價(jià)政績(jī)實(shí)際是在自毀長(zhǎng)城。
⑥ 建議人大、政協(xié)組織開展更多的法律制度研究，國(guó)務(wù)院層面也應(yīng)從健全整個(gè)醫(yī)療健康體系出發(fā)，介入《藥師法》的立法起草和修訂工作，避免新法律制度受部門視野或部門利益所局限。盡快建立符合我國(guó)實(shí)際可持續(xù)完善的藥師制度，對(duì)于當(dāng)前行業(yè)能力不足、存量藥師能力不足的問題更要及早布局、著手提升。
總而言之，尊重客觀規(guī)律，讓市場(chǎng)在資源配置中發(fā)揮決定性作用；更好地發(fā)揮政府作用，完善法規(guī)，規(guī)范競(jìng)爭(zhēng)，堅(jiān)決制止所有破壞公平交易、公平競(jìng)爭(zhēng)的行為。充分發(fā)揮醫(yī)保支付對(duì)醫(yī)療服務(wù)和藥品供應(yīng)數(shù)量和質(zhì)量的協(xié)調(diào)促進(jìn)作用，參照學(xué)習(xí)國(guó)際經(jīng)驗(yàn)，合理運(yùn)用醫(yī)保支付價(jià)、仿制藥梯度降價(jià)等價(jià)格杠桿，用已被證明行之有效的創(chuàng)新激勵(lì)、仿制激勵(lì)、放心替代激勵(lì)等機(jī)制性作用，減少或代替簡(jiǎn)單粗暴、運(yùn)動(dòng)式的行政干預(yù)做法，在確保和促進(jìn)醫(yī)療服務(wù)、醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)良性健康發(fā)展的同時(shí)，確保百姓用藥的安全、有效與可及，確保藥品供應(yīng)保障的國(guó)家戰(zhàn)略安全，保證人民健康。
回首過去，中國(guó)制藥曾在一窮二白和全面封鎖中創(chuàng)造過自給自足，也曾在面對(duì)跨國(guó)巨頭全面進(jìn)入時(shí)沒有任何放棄或退守，不僅一步步彌補(bǔ)了一個(gè)又一個(gè)空白，在幾乎每一個(gè)領(lǐng)域都有了中國(guó)制造，更在部分領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)了中國(guó)創(chuàng)制。展望未來，各種猜疑和敵意可能會(huì)勝過以往，但只要我們牢記住自己的責(zé)任和使命，以國(guó)家和民族的利益為重，團(tuán)結(jié)一心，我們終將會(huì)在“義勇軍進(jìn)行曲”中披荊斬棘，克服一切困難，創(chuàng)造更加美好的未來。
因?yàn)橹袊?guó)需要更多的高品質(zhì)仿制藥自主供應(yīng)，所以中國(guó)仿制藥企業(yè)可以有美好的明天！
中國(guó)仿制藥企業(yè)加油！期盼中國(guó)制藥界的“華為”早日誕生！
（來源:秦脈醫(yī)藥咨詢）